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禽流感病毒进化、跨种感染及致病力分子机制研究
日期:2014-04-03 


  主要完成单位: 中国农业科学院哈尔滨兽研研究所 浙江大学动物科学学院
  主要完成人员: 陈化兰,于康震,邓国华,周继勇,李泽军
  起 止  时 间: 2004年07月01日至2009年11月24日
  获 奖  情 况: 2013年国家自然科学奖二等奖
  内 容  提 要
  高致病力禽流感是禽类的烈性传染病,更是重要的人兽共患病。本研究以H5N1高致病力禽流感病毒(H5N1病毒)为模型,针对其进化、跨宿主感染哺乳动物及致病力机制等科学问题,开展了探索研究。主要取得了以下三方面的进展。首先,发现H5N1病毒在自然进化中逐步获得感染和致死哺乳动物的能力。自然界中,禽流感病毒具有宿主特异性,一般不具备感染哺乳动物的能力。本研究发现,水禽、候鸟携带的H5N1病毒在进化中形成复杂的基因型,多种基因型病毒都可随时间推移,逐渐获得感染和致死哺乳动物的能力,对公共卫生构成严重威胁(Chen,PNAS,2004;Chen,JVI,2006);自然条件下高原鼠兔感染和携带H5N1病毒,有可能在病毒适应哺乳动物的进化中发挥作用(Zhou, JVI, 2009)。另外,本研究发现决定H5N1病毒跨越禽-哺乳动物种间屏障及在哺乳动物之间水平传播能力的重要分子标记。H5N1病毒在多个国家感染并致人死亡,其突破种间屏障感染人类及在人间的传播潜力和机制仍是未解之谜。本研究发现,PB2基因对H5N1病毒感染哺乳动物能力及在哺乳动物之间水平起决定作用,其中D701N突变发挥关键作用(Li, JVI, 2005;Gao, PLoS Pathogens, 2009)。同时发现,HA基因158-160位点的糖链缺失可使H5N1病毒获得识别人类受体(α-2,6唾液酸)的能力,促进病毒在哺乳动物间的水平传播(Gao, PLoS Pathogens, 2009)。PB2的701N和HA的158-160位的糖链缺失已成为H5N1病毒感染人类风险预警的重要分子标记。同时,本研究还发现NS1是影响H5N1病毒对禽和哺乳动物致病力的关键基因,并揭示其影响致病力的关键位点及机制。H5N1病毒致病力的机制尚未得到充分揭示。该项目发现,NS1是影响H5N1病毒对鸡和小鼠致病力的关键基因;NS1的A149V突变和191-195位氨基酸缺失均可使H5N1病毒丧失拮抗宿主天然免疫的能力,影响其对鸡的致病力(Li, JVI, 2006; Zhu, JVI, 2008)。尤其重要的是,NS1的P42S突变是病毒获得对哺乳动物致病力的重要前提,其机制与阻止哺乳动物宿主细胞NF-κB和IRF-3信号通路的激活有关(Jiao, JVI, 2008)。本研究的以上发现为科学认知禽流感病毒做出了贡献,为禽流感的防控提供了科学依据。





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